5月4日晚間，君實(shí)生物公告稱已收到由FDA(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)寄發(fā)的關(guān)于PD-1特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)的完整回復(fù)信。信中要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。同時(shí)，待完成的現(xiàn)場(chǎng)核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻，具體現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)間將另行通知。
君實(shí)生物在公告中表示，計(jì)劃與FDA直接會(huì)面，并預(yù)計(jì)于2022年仲夏之前重新提交該BLA。市場(chǎng)預(yù)計(jì)，由于美國(guó)市場(chǎng)上缺乏這種NPC藥物，該藥物重新遞交材料后仍有可能獲批。5月5日，君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)記者表示：“此次回復(fù)不會(huì)影響我們后續(xù)的出海計(jì)劃。不論是對(duì)于特瑞普利單抗還是君實(shí)生物管線上的其他產(chǎn)品，我們會(huì)繼續(xù)堅(jiān)持‘國(guó)際化’。”
這是中國(guó)創(chuàng)新藥企最近一次“闖關(guān)”FDA受挫的案例。今年以來(lái)，已經(jīng)有信達(dá)生物、和黃醫(yī)藥遇挫。
出海受阻
特瑞普利單抗是全球首個(gè)獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗。截至目前，美國(guó)FDA沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇，因此此次“出海”被市場(chǎng)寄予厚望。2021年3月，君實(shí)生物正式向FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA并獲得FDA滾動(dòng)審評(píng)，特瑞普利單抗也成為首個(gè)向FDA提交BLA的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。截至目前，特瑞普利單抗已獲得FDA授予的2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定、1項(xiàng)優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定。2021年10月底，F(xiàn)DA已受理特瑞普利單抗兩項(xiàng)鼻咽癌適應(yīng)癥的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)并授予優(yōu)先審評(píng)。
但是最近君實(shí)生物收到的FDA回復(fù)函卻沒(méi)有之前進(jìn)展的那么順利。
FDA在回復(fù)信中要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。同時(shí)，待完成的現(xiàn)場(chǎng)核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻，具體現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)間將另行通知。君實(shí)生物在公告中表示，已順利完成了FDA關(guān)于生產(chǎn)基地現(xiàn)場(chǎng)核查的在線部分。本公司將與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持的密切溝通，積極做好FDA現(xiàn)場(chǎng)核查的準(zhǔn)備工作以便隨時(shí)接受現(xiàn)場(chǎng)核查，推動(dòng)特瑞普利單抗在美國(guó)盡快實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。
君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)本報(bào)記者表示，根據(jù)完整回復(fù)信，F(xiàn)DA要求我們進(jìn)行一項(xiàng)本公司認(rèn)為較容易完成的質(zhì)控流程變更。此外，F(xiàn)DA在完整回復(fù)信中提到，BLA審評(píng)完成前，需要在中國(guó)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。
無(wú)獨(dú)有偶，5月2日，和黃醫(yī)藥宣布，F(xiàn)DA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請(qǐng)發(fā)出完整回復(fù)函。FDA認(rèn)為當(dāng)前基于兩項(xiàng)成功的中國(guó) III 期研究以及一項(xiàng)美國(guó)橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持藥品現(xiàn)時(shí)于美國(guó)獲批。該完整回復(fù)函中表明，需要納入更多代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)(MRCT)來(lái)支持美國(guó)獲批。
和黃醫(yī)藥首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官蘇慰國(guó)博士對(duì)此表示：“盡管此次FDA的決定令人感到失望，但我們依然對(duì)索凡替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的臨床價(jià)值充滿信心，并致力于將索凡替尼帶向全球患者。我們將積極與美國(guó)當(dāng)局保持合作以評(píng)估其反饋意見(jiàn)。在整個(gè)美國(guó)上市申請(qǐng)的審評(píng)過(guò)程中，我們始終保持透明度并且與FDA合作。此類罕見(jiàn)疾病已獲批及使用的療法非常有限，患者和醫(yī)生都可從更多選擇中獲益，以解決這一未滿足的醫(yī)療需求。我們期待與FDA繼續(xù)保持溝通，以制定計(jì)劃將索凡替尼帶向?yàn)槊绹?guó)的患者。”
規(guī)則變了
今年以來(lái)，F(xiàn)DA規(guī)則不斷變化，國(guó)內(nèi)企業(yè)出海阻力重重。
事實(shí)上，早在去年12月，業(yè)界傳出FDA將收緊PD-1審批標(biāo)準(zhǔn)的消息。當(dāng)時(shí)FDA專家Pazduer在接受采訪時(shí)表示，僅靠一個(gè)國(guó)家的臨床數(shù)據(jù)就能讓新藥獲批上市是有問(wèn)題的，這與FDA倡導(dǎo)在在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。
很快，這一觀點(diǎn)就得到了驗(yàn)證。今年3月，美國(guó)FDA未能批準(zhǔn)信達(dá)生物信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的上市申請(qǐng)。FDA對(duì)此給出的回復(fù)是與此前2月份召開(kāi)的腫瘤藥物專家委員會(huì)(簡(jiǎn)稱ODAC)會(huì)議的結(jié)果一致。該會(huì)議中，有ODAC專家認(rèn)為，信迪利單抗得Orient-11試驗(yàn)僅在中國(guó)進(jìn)行，而不是全球多中心臨床，不符合ICH E17指導(dǎo)原則的描述，鑒于單一國(guó)家性質(zhì)，結(jié)果不適用于美國(guó)患者。信達(dá)生物制藥集團(tuán)總裁劉勇軍隨后表示：“FDA沒(méi)有任何對(duì)于信迪利單抗安全性問(wèn)題的質(zhì)疑。雖然對(duì)于這次ODAC投票結(jié)果感到遺憾，我們將與禮來(lái)共同配合FDA繼續(xù)完成BLA申請(qǐng)的相關(guān)審評(píng)工作。”
相比于信達(dá)生物，萬(wàn)春醫(yī)藥就沒(méi)有這么幸運(yùn)了。早在去年12月初，萬(wàn)春醫(yī)藥的普那布林就曾因相似的理由遭到了FDA的“勸退”。FDA在回應(yīng)函中表示，單一注冊(cè)試驗(yàn)的結(jié)果不足以證明效益，需要進(jìn)行第二次良好的對(duì)照試驗(yàn)以滿足支持適應(yīng)癥的實(shí)質(zhì)性證據(jù)要求。其中，臨床III期入組美國(guó)患者人數(shù)較少也是被拒的原因之一，數(shù)據(jù)顯示，在臨床III期入組患者中，僅有13%來(lái)自美國(guó)和澳大利亞，剩余87%均來(lái)自中國(guó)。
破局
盡管創(chuàng)新藥出海之路并非一帆風(fēng)順，為了謀求更大對(duì)市場(chǎng)空間，“出海”似乎是突破行業(yè)內(nèi)卷的必然選擇。
記者梳理發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)尚有數(shù)家創(chuàng)新藥企正在備戰(zhàn)FDA，其中不乏百濟(jì)神州的替雷利珠單抗注射液(商品名：百澤安)、康方生物的派安普利單抗(商品名：安尼可)等知名企業(yè)。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，按照現(xiàn)有政策，如果中國(guó)企業(yè)仍然想要在美國(guó)上市新藥，就不得不將根據(jù)美國(guó)FDA的預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。
2021年9月，美國(guó)FDA受理百濟(jì)神州的百澤安新藥上市申請(qǐng)，用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者。根據(jù)《處方藥使用者付費(fèi)法案》(PDUFA)，F(xiàn)DA對(duì)此上市申請(qǐng)做出決議的目標(biāo)日期為2022年7月12日。
4月27日，百濟(jì)神州宣布百澤安聯(lián)合化療治療一線晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的全球3期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。公告指出，百澤安用于治療既往化療后的晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的新藥上市申請(qǐng)已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)的受理，目前正在審評(píng)過(guò)程中。
百濟(jì)神州相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)本報(bào)記者表示：“通常而言，F(xiàn)DA的審評(píng)原則主要是基于科學(xué)，基于事實(shí)，如果能夠證明臨床研究數(shù)據(jù)對(duì)于美國(guó)人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐具有普遍適用性，且具備高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)，來(lái)自全球的臨床數(shù)據(jù)是可以被接受的。我們對(duì)于替雷利珠單抗針對(duì)ESCC在美國(guó)FDA的新藥上市申請(qǐng)的進(jìn)展非常有信心，此次申請(qǐng)是基于一項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，該試驗(yàn)納入了512例來(lái)自亞洲、歐洲、北美的11個(gè)國(guó)家或地區(qū)的患者，近40%的患者是在中國(guó)以外招募，其中也覆蓋了美國(guó)多個(gè)臨床試驗(yàn)中心。我們相信，替雷利珠單抗擁有的廣泛的全球多中心試驗(yàn)數(shù)據(jù)，能夠支持其滿足FDA的審評(píng)要求。”
